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自2021年6月以来这一年多的时间，对于所有生物医药板块的投资者来说，可能都是一段惊心动魄的回忆。
具体来说，代表港股上市Biotech板块的恒生香港上市生物科技指数(HSHKBIO)，从最高的2925点一直跌到最低936点，跌幅接近70%。好消息是，自2022年9月以来，在行业预期和支付政策逐步改善的双重因素加持下，整个板块悄然走出了一波反弹走势，HSHKBIO指数从底部反弹约45%。此前下跌过程中，大大小小公司几乎都遭遇了惨烈而无差别的股价下杀，但是在本轮反弹过程中，不同的公司的股价却有截然不同的表现。驱动下跌的是行业同质化的β；但是繁华褪尽后，驱动公司股价反弹的，却只能是不同公司的不同的管线价值所体现出的异质化的α。亚盛医药，这家专注于小分子创新药研发的Biotech公司，自2022年9月以来，从底部最高反弹幅度约135%，远远超过同期HSHKBIO指数45%的涨幅，是领涨整个生物科技板块的反弹先锋之一。超乎预期的反弹力度，一定来源于超乎预期的基本面，来源于超乎预期的管线价值；探究亚盛医药的领涨的奥秘，对于理解整个板块的运行趋势，都可以提供非常有价值的借鉴。2021年11月25日，中国国家药品监督管理局（NMPA）宣布批准由亚盛医药研发的第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼（商品名：耐立克）上市，用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期或加速期的成年患者。耐药性是全球CML临床治疗最大的痛点，BCR-ABL激酶区突变是产生耐药性最大的原因之一，而T315I突变又是主要的BCR-ABL激酶区突变类型，伴有T315I突变的CML患者对目前所有一代、二代TKI均产生明显耐药。奥雷巴替尼是亚盛医药原创1类新药，为口服第三代BCR-ABL抑制剂，是中国首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL靶向耐药CML治疗药物，对包括T315I突变在内的多种BCR-ABL突变体有突出的治疗效果。奥雷巴替尼在中国上市，打破了中国T315I突变耐药CML患者的治疗瓶颈，解决了这部分患者无药可医的困境。其实不仅仅在中国，全球范围内T315I突变耐药的治疗，都存在巨大的未被满足的临床需求。在全球市场，奥雷巴替尼主要的竞品是Ponatinib。Ponatinib于2012年获得FDA批准，是全球第一个上市的第三代BCR-ABL抑制剂，根据Ponatinib的临床研究数据，虽然其对T315I突变耐药CML患者也有不错的治疗效果，但是在安全性上有着显著的劣势。公开的临床研究数据显示，Ponatinib引发的包括血栓在内的严重心血管不良事件发生率很高，因为此类不良事件高发，曾经被FDA要求撤市，后因临床需求恢复上市，但被FDA标注“黑框警告”。鉴于CML已经逐渐成为一种可控的慢性疾病，患者需要长期服药，因此临床治疗亟需更为安全的TKI药物。相比于Ponatinib，奥雷巴替尼在安全性方面具备巨大的优势，在奥雷巴替尼治疗的患者中，Ponatinib常见的心血管毒性、严重肝毒性和胰腺炎等不良反应都很少见。2022年12月11日，亚盛医药在第64届美国血液学会（ASH）年会上，披露奥雷巴替尼治疗中国CML耐药患者最新的研究数据，包括中国关键II期注册临床研究数据和中国的5年长期随访数据，所有数据都显示出奥雷巴替尼具备优异的长期治疗效果和安全性。研究表明，奥雷巴替尼延续了对T315I突变耐药的CML患者优异的治疗数据，对第一代和/或第二代TKI耐药的CML-CP和CML-AP患者中的疗效深度持久且安全性良好，尤其显示出对伴复合突变的CML患者良好的疗效。同时，奥雷巴替尼长期的安全性数据也非常良好，在Ponatinib呈现较高风险的血管堵塞事件方面，奥雷巴替尼50个月的累积血管堵塞事件发生率仅为7%，显著低于前者35%-40%的发生率。这对于带T315I突变耐药的CML患者，无疑是一个极大的福音，也进一步确立了奥雷巴替尼在抗T315I突变耐药领域的领先地位。但是奥雷巴替尼的具备显著优势的领域，绝非抗T315I突变耐药这样一个细分适应症。此次的ASH年会上，亚盛医药同期披露了奥雷巴替尼的美国临床数据，这是奥雷巴替尼海外临床数据的首次展示，数据结果揭示了奥雷巴替尼在CML临床治疗领域更为宏大的可能性。这项在MD安德森癌症中心等研究机构开展的临床研究，已经入组了51例患者，接近80%的入组CML患者此前至少经历过三线治疗，其中超过50%的患者入组前经Ponatinib治疗失败。也就是说，本次入组的患者，主要是接受过多种TKI药物重度前期治疗的难治性CML患者，属于CML临床治疗中难度最高的那一部分病例。数据显示，奥雷巴替尼在该组CML慢性期患者中的完全细胞学反应率（CCyR）和主要分子学反应（MMR）达到了77.8%和43.5%；而在经Ponatinib治疗失败的CML-CP患者中，CCyR和MMR也达到了惊人83.3%和42.9%。奥雷巴替尼的这一临床结果，在此前全球范围内的其他CML治疗药物研究中从未见过，它表明奥雷巴替尼有望成为Ponatinib和Asciminib治疗失败的CML患者的挽救性治疗方案。这个结果，不仅证明了奥雷巴替尼全球同类药物“best-in-class”的潜力，也为将来可能的治疗线前移，提供了坚实的循证医学证据。全球著名的血液病专家、美国MD安德森癌症中心的Hagop Kantarjian教授认为，奥雷巴替尼的临床表现卓越，具备治疗线前移的极大潜力，未来直接用于二线治疗甚至一线治疗的可能性都是存在的。这意味着，奥雷巴替尼已经具备显著改变目前CML全球临床治疗格局的可能性，其未来能拿下的市场份额，远非此前市场认为的仅限于T315I突变耐药这一个细分适应症。CML虽然属于罕见病，但是历来是诞生明星药物的一个疾病领域。第一代TKI药物伊马替尼借助革命性的CML治疗效果实现上市，销售峰值近50亿美元。第二代TKI药物达沙替尼、尼洛替尼在2020年的峰值销售额共计40.66亿美元。第三代TKI药物Ponatinib虽然存在明显的安全性缺陷，每年也有数亿美元的销售金额，有市场研究预测其年销售额预计在2025年将达到峰值6.41亿美元。奥雷巴替尼作为潜在的“Best in Class”的TKI药物，随着在全球主要市场陆续上市并拿下更多的适应症，其商业化的潜力不可限量。2、APG-2575：最具Best-in-class潜力的BCL-2选择性抑制剂亚盛医药细胞凋亡管线重要品种APG-2575，是中国第一个、全球第二个进入关键注册临床的BCL-2抑制剂，是亚盛药业旗下另一个在研的明星分子。根据此前发布的多项研究数据，APG-2575具备成为全球范围“Best in Class”的BCL-2抑制剂的潜力，业界对这款药物的研发进展也一直非常关注和期待。在2022年12月13日的ASH年会上，亚盛医药以口头报告形式，公布了APG-2575单药或与CALQUENCE®（Acalabrutinib）及利妥昔单抗联合治疗初治、复发或难治的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者的全球II期临床研究初步数据。结果显示，APG-2575不仅在相关研究中延续了过往的优异表现，而且在与Acalabrutinib联合治疗的研究中显示出非常惊艳的结果。Acalabrutinib是新一代选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），亚盛医药于2020年6月与阿斯利康达成合作关系，就亚盛医药在研的APG-2575与阿斯利康的Acalabrutinib的联合治疗展开临床研究，此次口头报告的数据为该联合研究的数据首次公布。在APG-2575与Acalabrutinib联合用药组中，针对复发难治患者的ORR达到了98.6%（72/73），针对既往BTK难治或不耐受的患者ORR达到了惊人的88%，这可能是迄今为止所有在R/R CLL/SLL治疗的临床研究中，针对BTK治疗失败人群达到的最高ORR数据。BCL-2抑制剂与BTK抑制剂联用，是近年来全球CLL治疗领域的趋势之一，有研究者指出，BTK和BCL-2的联用的协同效应，源自“BTK抑制剂把位于淋巴组织的CLL细胞召集至血液，而血液中的CLL细胞可能对BCL-2抑制剂更加敏感”。此前，全球唯一获批上市的BCL-2抑制剂，也就是艾伯维的Venetoclax，已经与BTK抑制剂伊布替尼联合用药在欧洲获批CLL一线疗法。此次亚盛医药的BCL-2抑制剂APG-2575与阿斯利康BTK抑制剂Acalabrutinib联用所显示出的超高的ORR数据，有很大希望成为BCL-2抑制剂与BTK抑制剂联合用药的“同类最佳”。而在安全性方面，APG-2575亦显示出同类最佳的潜力。在初始五周的剂量爬坡阶段，Venetoclax容易引发肿瘤溶解综合征（TLS），严重时可能危及患者生命。此外，Venetoclax还可能引起血细胞减少等不良反应，包括中性粒细胞减少、 贫血和血小板减少。与Venetoclax的五周梯度递增方案不同，APG-2575采用每日梯度剂量递增给药的方式，在4-6天内即可完成剂量递增，使得患者得以更早地接受治疗剂量。这体现了APG-2575相对Venetoclax更明显的安全性优势。此外，即使采用每日递增方案，目前为止APG-2575单药和联合组中的TLS发生概率都极低，并且中性粒细胞和血小板减少的不良事件比例也更少。因此，无论作为联合用药还是单药使用，APG-2575已经显示出在BCL-2抑制剂领域成为全球“同类最佳”的巨大潜力，目前APG-2575在全球范围内推进涉及多个血液肿瘤和实体瘤适应症的19项临床研究，临床开发的潜在空间非常大。据艾伯维财报， 2021年Venetoclax的销售额已经达到18.2亿美元。作为安全性和给药方式都显著优于Venetoclax，且治疗效果优异的APG-2575，未来成功上市之后，其商业化价值也颇为值得期待。此前，亚盛医药还成功地挑战了艾伯维关于Venetoclax不合理的中国区专利拓展，为BCL-2领域的长期发展创造了更健康的产业环境。APG-1387是亚盛医药在研的新型小分子细胞凋亡蛋白抑制因子（IAP）抑制剂。在第73届美国肝病研究协会年会（AASLD 2022）上，亚盛医药公布了APG-1387 首次人体临床试验研究结果，这也是全世界第一次IAP抑制剂治疗乙肝的完整数据披露。数据显示，APG-1387对慢性乙肝患者具有良好的安全性和疗效，对乙肝病毒感染细胞凋亡和免疫调节起到靶向诱导功能，具有为慢性乙肝治疗提供一种革命性疗法的潜能。亚盛医药的APG-5918是亚盛医药在研的EED抑制剂，目前EED抑制剂全球还没有成已上市药物，研发进度最快的是诺华的MAK683，目前进入临床II期；亚盛医药的APG-5918已经拿到一期临床许可，研发进度全球领先。此外，亚盛医药还拥有首个进入临床阶段的本土原研的第三代ALK抑制剂APG-2449、中国首个进入临床阶段的 MDM2-p53抑制剂APG-115等多个在细分领域进度领先的潜力管线。从2021年的年中开始，二级市场的创新药板块在经历了3年左右的大牛市后，进入所谓的资本寒冬期，大量创新药公司的股价从高点迅速地回撤，跌幅无比惨烈，在某种程度上，这也是资本对于创新药行业同质化内卷造成的竞争格局恶化的一种直接反馈。但是整个板块泥沙俱下的暴跌之中，必然有少数优质企业会被错杀。有理由认为，坚持原创、拒绝低水平管线重复、坚守“解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求”这一使命的亚盛医药，属于股价被错杀的少数优质企业之一。亚盛医药的靶点和适应症选择，体现了对创新药市场需求的独特洞察和商业化思考，这种坚持原始创新，打造细分领域高壁垒优势的差异化战略，为后期的商业化成功奠定了基础。凭借着高度差异化的管线，目前亚盛医药已获得美国FDA授予的2项快速通道以及2项儿童罕见病资格认证，同时还获得了17项美国FDA及欧盟孤儿药资格认定，在所有中国药企中排名第一。亚盛药业在本轮反弹中一马当先的走势，也正是亚盛医药的差异化价值准备被市场认知的过程。只有真正提供差异化的临床价值的创新药，才有可能爆发出自身强劲的阿尔法，才有可能穿越寒冬、跨越周期，静待花开。
