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近日（2023年3月13日），Mersana Therapeutics宣布其免疫激动ADC管线XMT-2056的Ⅰ期临床试验被FDA叫停，原因是XMT-2056在剂量爬坡的第一个剂量组中就出现了5级（致命）严重不良事件（SAE），具体死亡原因仍在调查中。
XMT-2056是Mersana Immunosynthen平台中进度最快的ISAC管线，为靶向HER-2的ISAC管线。Mersana将STING激动剂作为ISAC的毒性载荷与HER2抗体进行偶联，实现STING激动剂在肿瘤中的靶向递送。
STING是固有免疫信号通路中重要的接头蛋白，具有识别病毒和细菌感染以及启动机体固有防御和免疫反应的作用。激活STING通路可诱导I型干扰素和其他促炎因子的表达和分泌，激活先天免疫应答，促进抗肿瘤免疫响应。
2022年8月8日，Mersana与GSK就XMT-2056达成了合作协议，后者以1亿美元预付款+13.6亿美元里程碑付款获得了XMT-2056独家权益。
ISAC是Magic Bullets(魔法子弹)理念延申下的一种，与ADC相似，只不过是把ADC中的payload换成了免疫激动剂。通过免疫激动剂与肿瘤靶向性抗体偶联，利用抗体将免疫激动剂定向输送到肿瘤微环境中并局部释放，解决免疫刺激剂全身给药的障碍，提高抗肿瘤治疗的同时避免全身性的副作用。这种机制上的应用前景一时也吸引诺华，武田及国内信达、恒瑞，百济，启德等几家企业不约而同的跟踪研发。
不过相较于ADC发展近百年，ISAC整个开发时间太过短暂，率先开展临床试验的几家ISAC企业全部败北。
2021年9月13日，Silverback Therapeutics在ESMO会议上公布了其ISAC新药SBT6050的I/Ib期临床的中期数据。14例可评估患者中，SBT6050的总缓解率ORR仅7%，疗效堪忧。消息公布后，Silverback当天股价大跌25%，跌势难收，公司市值至公司上市以来的最低水平。
作为公司立足的核心技术，SBT6050的失败造成了整个公司的崩塌。不久后，SBT6050以及另一个ISAC项目SBT6290被终止开发，Silverback进行运营战略调整，随后就是2022年4月的裁员（27%），但这些举措都未能将公司拉出运营困境，Silverback在2022年7月宣布终止在ISAC上继续探索的步伐，剥离所有公司资产。
Silverback作为免疫激动ADC领域的先驱，出师不利后，Bolt紧随其后同样表现出惨淡的临床疗效数据。2021年12月6日，Bolt Therapeutics也报告了ISAC药物BDC-1001的惨淡的Ⅰ/Ⅱ期临床数据，在40例可评估患者中，总缓解率ORR仅为2.5%。这一结果难以令投资人满意，结果公布后，Bolt Therapeutics股价被腰斩，暴跌55.8%。
就整体开发进度来看，ISAC的开发处于非常更早期的一个阶段，ISAC虽然理念清晰，但在临床试验中很难跨过剂量爬坡这一关。而TLRs、STING等激动剂本身开发常伴有治疗窗口窄、全身毒性的问题，在疗效提升的同时毒性也将增大，相较于ADC而言，ISAC的治疗窗口更难以把控。目前第一梯队几家企业的接连失利也给这类偶联组合药物的开发蒙上了一层阴影，未来ISAC能否转化为一种临床治疗手段仍待考察。
站在ADC的肩膀上，新型偶联药物开发和应用场景被赋予更广阔的想象空间。嫁接ADC的治疗理念虽然简单，但载荷、连接子，靶向功能分子三者之间的搭配不是简单的排列组合问题，偶联类药物开发面对更为复杂的药理，毒理问题。想要在ADC之上，做出差异化，新一代ADC药物的开发需要更多的概念验证和临床验证，探索之路任重而道远。
