让每一个在原地犹豫踏步的人都显得是在正确的方向呼啸而过。
这句话可能很费解，但你会看懂的。2022年6月，美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，Modi教授分享DS-8201针对HER2低表达乳腺癌的III期临床研究结果后，听众主动站起来鼓掌，掌声经久不息。
如今掌声被打断。DS-8201，你在中国即将被包围，本土ADC创新药会接连发起挑战，在临床数据上碾压你。
恒瑞医药第一个站出来，AACR2023会议公布其SHR-A1811（HER2-ADC）全球多中心I期临床试验结果，HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌的ORR分别为81.5%、55.8%。而DS-8201在DESTINY-Breast01临床试验中，针对HER2阳性的乳腺癌患者ORR为60.9%，在DESTINY-Breast04临床试验中，针对HER2低表达的乳腺癌患者ORR为52.3%。
DS-8201的软肋是不良反应，在多个适应症中会引发间质性肺炎，具有致死性，被FDA列入黑框警告。SHR-A1811间质性肺炎发生率3.2%，小于DS-8201 DESTINY-Breast01临床试验的13.6%，小于DESTINY-Breast03临床试验的10.5%。
DS-8201：你那么牛，出来单挑（头对头）啊！
无人上前。
恒瑞医药已演变为一个大型矛盾体，难以评价。
首先，业绩符合原先预期，2022Q4触底，2023Q1反转。
集采影响边际递减。2022年11月开始陆续执行的第七批集采涉及恒瑞医药5个药品，2022年销售收入9.8亿元，较上年同期减少9.2 亿元，同比下滑48%，但占比很小。第八批集采名单中，无恒瑞医药大品种。
2023Q1净利润12.39亿元，为2021Q3以来最高，虽然距离其巅峰时期单季20亿元利润还有较大差距，并且有一定水分，估计有3.5亿元左右研发投入资本化，但巨头转身企稳，实属不易。
业绩复苏趋势将持续。13款上市创新药还有放量空间，7款创新药处于NDA阶段（CYP51抑制剂SHR8008、MOR抑制剂SHR8554、NOV03滴眼液SHR8058、环孢素滴眼液SHR8028、DPP-4抑制剂瑞格列汀、恒格列净/二甲双胍复方、瑞格列汀/二甲双胍复方），13款创新药处于3期临床，6 个新型ADC 分子成功获批临床，后劲充沛。
在大热的GLP-1类药物领域，恒瑞医药也是重磅玩家，目前已有5款药物进入临床开发阶段，包括GLP-1RA诺利糖肽（减重3期）、胰岛素/GLP-1复方HR17031（糖尿病2期）、口服GLP-1HRS-7535（糖尿病2期）、GLP-1/GIPHRS9531（糖尿病1期）、GLP-1/GCCRSHR-1816（糖尿病1期）。
2022年创新药销售收入81.16 亿元（含税 86.13 亿元），占营收比重38%，恒瑞医药正在爬出自身的低谷期，但时代背景的急遽转变，让这一切显得悲凉。对手不会停下来等你，百济神州2022年产品收入84.8亿元，是否超越恒瑞还在一个模糊的区间。但考虑到泽布替尼在北美爬坡的趋势，百济神州今年产品收入将突破100亿元，势必成为中国创新药一哥。
一城一池的得失不是根本，问题在于恒瑞医药后PD-1时代最重磅药物SHR-A1811仍然是沿用Fast follow模式。
所谓复苏不过是旧模式下的复苏，堆量，而不是质变，这让人担心恒瑞医药是否在原地踏步。
2019年12月，FDA批准DS-8201用于治疗HER2阳性乳腺癌。2020年4月，恒瑞医药SHR-A1811申报临床。
据恒瑞医药相关ADC药物专利，SHR-A1811结构设计相比DS-8201仅有微小改动，与第一三共DXd系列ADC药物具有近乎一致的的linker以及payload（依喜替康类似物），区别仅在依喜替康类似物酰胺α位引入一个环丙基。
“这一点小小的差别带来了很多意想不到的效果。”
如果时光倒流到从前，模仿式创新——一眼看出分子结构式相似，还能被接受，但是放在今天，却令人沮丧。
其实，现在泛滥的是伪装更好的跟随式创新Me-better——一眼看出分子结构式差异，但过一会儿还是觉得相似。
新秀映恩生物以1.7亿美元首付款，将2款ADC管线DB-1303及DB-1311海外权益卖给BioNTech。其基于拓扑异构酶-1抑制剂的ADC候选药物，也是基于第一三共DXd系列进行优化，绕过专利竟带来意想不到的效果，DB-1303在给药期和恢复期的猴子中未观察到DS-8201表现的间质性肺炎。
DB-1303临床I/IIa期为单臂试验。
DS-8201被围殴的剧情在前代神药上演过。很多抗癌药国内临床数据（ORR、DCR、PFS）已明显优于K药、O药，为何不做国际多中心临床头对头比较，挑战一下FDA的软肋，难道仅仅是出于成本和时机因素的考虑？
我们发现，部分国产创新药利用高认知壁垒，选择性发布或放大某部分临床数据，构造优效的假象。大部分临床研究，仍是以安慰剂对照或单臂试验为主，而不是与标准疗法头对头。
头对头可能付出数倍时间成本、资金成本，却得不到匹配的支付环境支持，那么创新药的风险性甚至会超出九死一生，这是客观因素的限制。原始创新能力不足也导致没有头对头的底气。
恒瑞医药成功触底复苏，可喜可贺，但跟随创新的模式，决定其格局不大。
如果长距离观察中国创新药史，更会感慨良多。与同时代传统大药企相比，恒瑞医药没有错失PD-1，然后在ADC浪潮中也仍处国内一线，在GLP-1类药物热潮中也有强势占位。每一波技术迭代都顽强抓住了，却跟随得无比艰辛，恒瑞医药的生存韧性令人感动，这背后是孙总执守职业精神及敏锐性，以一己之力对抗生物科技竞争的狂澜，何其悲壮。
文章来源：阿基米德Biotech
