PD-L1 t-haNK细胞疗法是由Nantkwest研发的一种CAR-NK，属于PD-L1抑制剂。目前该药物最高研发阶段为临床Ⅱ期，用于食道癌、头颈部鳞状细胞癌和三阴性乳腺癌的潜在治疗。PD-L1 t-haNK细胞是人类衍生的同种异体NK细胞系，经过工程设计以表达靶向PD-L1的嵌合抗原受体（CAR），其起源于NantKwest专有的NK-92(aNK)主细胞库。除了靶向PD-L1，PD-L1.t-haNK还被工程化表达CD16受体(V158 FcγRIIIa)的高亲和力变体，它通过附着在以前与癌细胞结合的单克隆抗体上，以介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC），促进癌细胞的清除。这意味着该疗法可以应用于与其他靶向方法结合使用。 TAK-007是武田制药在研的一款针对CD-19靶点的CAR-NK细胞治疗，脐带血来源的NK细胞，可以实现“即用型”目标，大大降低治疗费用。CD19 CAR-NK（TAK-007）的技术来自MD安德森肿瘤中心，武田与MD安德森共同开发。该研究已经进入临床Ⅱ期研究，计划入组242例复发难治的CD19阳性B细胞恶性肿瘤，计划完成时间为2029年。 目前，全球CAR-NK细胞疗法的开发正在如火如荼地开展中。据统计，从临床阶段的角度，绝大多数CAR-NK细胞疗法正处于临床Ⅰ期，占比约68%，处于Ⅱ期的项目约32%，尚无CAR-NK细胞疗法进入临床Ⅲ期。放眼全球，Fate Therapeutics、Nakarta、NansKwest等公司是CAR-NK领域最早一批“弄潮儿”。Fate Therapeutics是一家致力于开发程序性细胞免疫疗法的生物制药公司，拥有多款CAR-NK候选产品，包括FT500、FT516、FT596等。公司专利的iPSC平台不但可生产具有无限扩增及分化潜力的CAR-NK细胞，而且有望大幅降低NK细胞的生产成本。公司的一项生产周期为44天、规模300剂（FT500）的GMP生产数据显示，每剂CAR-NK的成本约3000美元，出厂价为2-3万美元，较CAR-T细胞疗法近40万美元的费用大幅降低。Fate是一家利用克隆工程诱导多功能干细胞iPSC系开发“现货型”细胞免疫疗法的生物技术公司。Fate Therapeutics公布了旗下拳头产品FT596和FT516的最新临床进展，14名血液瘤受试者接受剂量超过9000万细胞单剂FT596或单剂FT596联用利妥昔单抗的治疗，结果显示，ORR达71.43%（10/14），CR达50%（7/14）。其中，完全缓解包括两名先前接受过CD19 CAR-T治疗的患者，方案为FT596联用利妥昔单抗（CD20 mAb）。安全性方面，未发现DLT、ICANS和GvHD，但出现两例低级别CRS。从ORR的角度，FT596的应答率有限，且应答持续时间较短。叠加公司估值较高的问题，8月20日，Fate Therapeutics大跌21.74%，市值跌至68亿美元。 CAR-NK细胞疗法凭借实体瘤的潜在治疗优势及多种治疗机制，有望突破CAR-T疗法的治疗瓶颈，为晚期肿瘤患者提供新的治疗方法。近年来，一批制药企业纷纷布局CAR-NK细胞疗法，放眼全球，Fate Therapeutics、NantKwest、Nkarta等公司深耕于CAR-NK领域，聚焦国内，阿思科力、科济药业、博生吉等企业亦你追我赶。 而从数字上来看，据统计，2021年NK细胞疗法相关投融资事件中，国内公司全球占比为23%（5/22）；进入2022年之后，国内NK细胞疗法的投融资热度显著上升，投融资事件全球占比已经达到67%（10/15）；代表企业有景达生物、恩凯赛药等；同时，近年来越来越多的企业看重NK细胞疗法，与其他企业联手布局该市场： 2021年6月，百济神州宣布与ShorelineBiosciences达成合作协议。百济神州将支付4500万美元预付款，引进Shoreline技术开发的4个靶点的异体NK细胞疗法。百济神州拥有全球商业化权利，而Shoreline有权保留至多2个靶点在美国和加拿大的商业化权利。 NK疗法凭借较好的安全性以及通用型疗法开发潜力，已然成为肿瘤免疫细胞治疗领域的明日之星。但目前国内布局NK细胞领域的企业较少，主要原因是存在一些问题和挑战：NK细胞在体内存活时间较短，安全性可控的同时临床疗效也打了折扣；由于靶向性较低，多数研发企业选择利用基因工程修饰，加上特异性的CAR结构的CAR-NK疗法，通过这种方法可以降低NK细胞在靶向和杀死癌细胞时对正常细胞的伤害，CAR-NK疗法也是目前国内临床研究最多的NK疗法。相比国外公司，国内公司处于较为早期的发展阶段，这些公司成立的时间较短，产品管线的开发阶段也基本处于临床前或接近IND的阶段，没有更多的临床数据公布。资本化方面，国内NK细胞治疗公司目前还没有上市的企业，但多数都获得了数千万到数亿元的巨额融资，这也反映出国内资本市场对NK细胞疗法未来前景的看好。国内这一波的NK细胞疗法创业热潮吸引了诸如中国工程院、欧洲科学院院士田志刚、原复星凯特CEO王立群、先声药业创始人任晋生等大佬的加入，共同推动NK细胞治疗产业的发展，那么NK细胞治疗是否将成为下一个Biotech的“风口”？我们拭目以待。 来源： 医药智投
