创新药正在建设一个崭新世界，每周，我们都能目睹巨型火球从天而降，小部分地方在毁灭，但大部分地方都在崛起。何必在缝隙里寻找光，到处都是空白等待前三位圈地者。当开拓药业不可能的雄激素脱发管线把投资者越缢越紧时，自免疾病斑秃还没有国产创新药。自免作为第二大疾病市场正醒来，赛诺菲/再生元的度普利尤单抗（IL4R）是引爆国内长期疲软的自免市场的导火索，依靠成人中重度特应性皮炎适应症，其中国销售额从2020年1370万美元大幅增加至2022年2.48亿美元。国产 IL4R 单抗正进入冲刺期，整个白介素家族都在崛起。2024年，自免元年，首个国产白介素家族、首个国产JAK抑制剂新药将获批上市。自免疾病有100余种，比较分散，难以形成类似肥胖、阿尔茨海默病的板块效应，但自免疾病之间存在共患率，一款创新药甚至可以捆绑约10个适应症，一旦首个适应症获批，就有成为集束炸弹的可能，对个别公司的催化作用极强。作为全球唯一获批上市的 IL4R 单抗，度普利尤单抗已成为自免风向标，2022年销售额82.9亿欧元，2023年销售额将破100亿欧元，并且在前边解决成药性问题，国内药企在后边只要临床试验方案设计合理，就不会爆雷。IL4R（白介素4受体）是2型超敏反应中的重要靶点。2 型超敏反应影响到患者的皮肤（特应性皮炎/AD、慢性自发性荨麻疹/CSU）、呼吸系统（慢性鼻窦炎伴鼻息肉/CRSwNP、哮喘/Asthma、慢阻肺/COPD）和消化系统（嗜酸细胞性食管炎/EoE）。所以，自免新药是集束炸弹，IL4R 单抗以中重度特应性皮炎为核心适应症（国内市场空间超百亿），还可以发散到多个治疗领域。过敏性疾病病程较长，需要长期用药，在商业模式上对创新药企比较有利。IL4R单抗（特应性皮炎）国产前三：康诺亚CM310进展最快，目前已完成III期临床最后一例患者出组，预计今年12月提交上市申请，有望在2024Q4获批上市。后续的麦济生物MG-K10于2023H2开启III期临床，三生国健SSGJ-611、康方生物曼多奇单抗预计将于2024 年开展III期临床试验。先声药业/康乃德Rademikibart（CBP-201）拟于2024Q1 在国内提交上市申请，据国信证券医药分析，Rademikibart 尚未在国内开展III期临床，能否凭借 II期临床数据申报NDA 且获批上市存在不确定性。据Frost&Sullivan，2020年国内哮喘人数达6470万例，中重度患者占比35%，对于传统治疗方案（吸入或口服糖皮质激素）疗效不佳，易出现急性发作、肺功能下降，导致患者日常行动受限。这与没有针对哮喘背后的病理生理机制选择合适药物，以及控制哮喘气道炎症有关。生物靶向药物近年用于治疗重度哮喘，度普利尤单抗具有良好疗效，可通过抑制IL-4（白细胞介素-4）和IL-13（白细胞介素-13）双信号通路阻断2型炎症发展，快速持续改善肺功能，大幅降低哮喘急性发作风险。11月17日，度普利尤单抗在中国获批用于12岁及以上青少年和成人哮喘患者的维持治疗。哮喘适应症国产三强：生物制剂针对靶点集中于IgE、IL4Rα、IL5和TSLP，其中康诺亚CM310有望成为国产首款哮喘生物药，三生国建610(IL-5)重度嗜酸粒细胞哮喘预计2024H1启动III期入组。恒瑞医药SHR-1905（TSLP）哮喘处于II期临床，经过抗体工程改造，半衰期显著延长，有望达到半年甚至一年注射一次。COPD（慢性阻塞性肺疾病）是全球第三大死亡原因。2021年中国COPD人数超1亿人，目前首选ICS、LABA与LAMA三联疗法，但是约40%中重度COPD患者仍不受控并持续加重。11月27日，度普利尤单抗COPD临床III期达主要终点，预计今年底前向FDA提交BLAs。度普利尤单抗有望冲击200亿美元销售峰值，但国产跟得较慢，今年之前，国内竟没有一个COPD生物药进入临床。COPD适应症国产前三：康诺亚CM326（TSLP）、CM310（IL-4R）处于I期临床阶段，迈威生物9MW1911（ST2）开展Ib/IIa 期临床试验，目前全球尚无以 ST2 或其配体 IL-33 为靶点的抗体药物上市。三生国健611(IL-4Rα)处于 II期临床阶段。国内约有400万人患有斑秃，这是一种自免疾病，当免疫系统攻击身体的毛囊并导致头发脱落时就会发生，脱发通常发生在头皮，但也可能会影响眉毛、睫毛、面部。相比雄激素脱发市场的成熟，大部分斑秃患者缺乏有效药物，既往主要治疗方法为外用、注射糖皮质激素。年少不知斑秃好，错把雄脱当成宝，开拓药业是眼光不好，还是能力不足？2023年3月，礼来JAK1/JAK2抑制剂巴瑞替尼在中国获批用于成人重度斑秃的系统性治疗。巴瑞替尼类风湿性关节炎适应症已纳入医保，国内药房规格2mg*28片的原研药价格在1500元左右，属于医保乙类用药，报销比例大约40%至60%。长期服药，费用负担也不轻。2023年9月，辉瑞JAK3抑制剂利特昔替尼胶囊在中国获批，用于治疗12岁及以上青少年和成人斑秃患者，包括全秃和普秃，此前该领域没有批准针对青少年的治疗方案，并且针对成人的治疗方案也有限。据辉瑞ALLEGRO2b/3期试验结果，脱发率达到50%或以上的全秃/普秃患者接受利特昔替尼50mg治疗6个月后，与安慰剂组相比，头皮毛发覆盖率达到80%以上的比例在统计学上具有显著性（治疗组23%vs安慰剂组1.6%）。与第一代泛JAK抑制剂相比，利特昔替尼在降低毒性方面更有优势。斑秃适应症国产前三：利特昔替尼在美国年度标价为49000美元，估计在中国定价也不便宜，这为国产药后发放量留下空间。国内企业中，进度前三为泽璟制药的JAK1/2/3抑制剂杰克替尼III期临床、恒瑞医药的JAK1抑制剂艾玛昔替尼III期临床、科伦药业的JAK1/2抑制剂KL130008胶囊II期临床。杰克替尼风险和机会并存，2022年10月上市申请获得受理，适应症为中高危骨髓纤维化。这是第一个申请新药上市的国产JAK抑制剂类创新药，也是第一代泛JAK抑制剂，能否解决JAK 靶点最重要的安全性问题？如果第一个适应症获批，后续约10个适应症（包括重度斑秃）的格局一下就打开了。今年底或明年初见分晓。2024年将至，全力冲刺吧，在各个自免空白地带插上国产创新药前三的旗杆。
来源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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