新药催化剂指能够推动医药市场发展的关键药物，特别是创新性、疗效显著、填补空白的药物，这些药物在推动医学科技进步、拓展治疗领域、提高患者生活质量等方面发挥重要作用。新药催化剂的出现，往往引领着医疗领域的发展潮流，影响着医药市场的结构和格局。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，对于肝功能发挥关键作用。甲状腺激素信号传导损伤会加剧肝脏脂毒性，导致NAFLD进展为NASH并伴有肝纤维化。在人类NASH中，肝脏的THR-β活性较低，加剧线粒体功能障碍、脂毒性和纤维化。研究表明，THR-β激动剂具有减少炎症性肝脏脂肪和纤维化的潜力，同时降低胆固醇和其他致动脉粥样硬化的脂质。Resmetirom是一种口服小分子甲状腺激素受体-β(ΤRβ)激动剂，正在进行四项3期临床试验，评估Resmetirom治疗NASH的安全性和有效性。2022年12月，Madrigal宣布了III期MAESTRO-NASH试验的积极结果，该试验在超过950名经肝活检证实的NASH患者中比较了Resmetirom和安慰剂。52周时重复活检时，两个主要终点均得到满足NASH缓解，非酒精性脂肪肝疾病活动评分(NAS)降低值不小于2分，且纤维化未恶化；纤维化改善大于等于1等级，且NAS未恶化。此外，还实现了多个次要终点，包括肝酶和低密度脂蛋白胆固醇水平较基线的降低。Resmetirom在80 mg和100 mg剂量下都是安全且耐受性良好的。2023年9月，Madrigal凭借MAESTRO-NASH 3期试验数据提交了Resmetirom的新药申请。此前，Resmetirom已获得了FDA加速批准和优先审批的认定，它的处方药使用者付费法案(PDUFA)的日期为2024年3月14日。如果最终撞线成功，Resmetirom不仅将成为Madrigal第一个获批的药物，还将成为FDA批准的第一个批准用于治疗NASH的药物。Atidarsagene autotemcel适用于治疗异染性脑白质营养不良(MLD)。异染性脑白质营养不良是一种罕见的遗传性溶酶体贮积症，其特征是芳基硫酸酯酶A(ARSA)基因双等位基因突变，导致ARSA酶活性降低。Atidarsagene autotemcel用慢病毒载体改造自体造血干细胞，携带了一个编码ARSA基因的有效拷贝。它由Orchard Therapeutics开发，Orchard 2018年从葛兰素史克收购了这笔资产。2020年，Atidarsagene autotemcel获得了获得欧洲监管部门的批准，以Libmeldy的名称销售。2023年5月，Orchard Therapeutics向FDA提交Atidarsagene autotemcel的生物制剂许可申请，用于治疗早发性异染性脑白质营养不良。Atidarsagene autotemcel的II期试验表明，该基因治疗可以显著改善无严重运动障碍的生存率，具有临床意义。在大多数患者中，该治疗保存了患者的认知功能和运动发育，并减缓了脱髓鞘和脑萎缩。Atidarsagene autotemcel治疗总体上耐受性良好，没有出现与治疗相关的严重不良事件或死亡。除了获得优先审评资格外，Atidarsagene autotemcel还获得了孤儿药资格、罕见儿科疾病资格和再生医学先进疗法资格。PDUFA日期为2024年3月18日。如果获批，该疗法可能成为第一个被FDA批准用于异染性脑白质营养不良的疗法，也将成为Orchard Therapeutics在美国获批的第一个产品。Marnetegragene autotemcelMarnetegragene autotemcel是一种研究性基因疗法，针对的是严重白细胞粘附缺陷-I(LAD-I)。LAD-I是一种罕见的常染色体隐性遗传儿科疾病，由编码β2整合素成分CD18的ITGB2基因突变引起。CD18是一种关键蛋白质，可促进白细胞粘附和从血管外渗以对抗感染。患有严重LAD-I的儿童通常在出生后受到影响。在婴儿期，他们会反复遭受细菌和真菌感染，这些感染对抗生素反应不佳，需要经常住院治疗。在婴儿期存活下来的儿童会经历反复的严重感染，包括肺炎、牙龈溃疡、坏死性皮肤溃疡和败血症。如果没有成功的骨髓移植，儿童期后的存活率很低。据估计，LAD-I将影响美国和欧洲约800至1000人。目前唯一可能的治疗方法是同种异体造血干细胞移植，这种方法可能无法及时用于这些儿童，而且其本身具有很高的发病率和死亡率。Marnetegragene autotemcel基因疗法含有自体（患者）造血干细胞，这些干细胞已经用慢病毒载体进行了基因改造，传递ITGB2基因的功能副本，该基因编码β-2整合素成分CD18，促进白细胞粘附，并使其从血管进行外渗以抵抗感染的关键蛋白质。Marnetegragene autotemcel全球1/2期研究的数据表明，所有9名LAD-I患者在输注后12个月（以及整个随访期间）的总生存率为100%，且随访时间为12至24个月。数据还显示，与治疗前历史相比，显著感染的发生率大幅下降，并且有证据表明LAD-I相关皮肤损伤已消退，伤口修复能力已恢复。所有患者的耐受性都很好，没有出现与治疗相关的不良事件。Marnetegragene autotemcel已获得FDA的多项认定，包括孤儿药认定、罕见儿科疾病认定和再生医学先进疗法认定，以及EMA的PRIME认定。Marnetegragene autotemcel的BLA正在接受优先审查，决定将于2024年3月29日的PDUFA之前做出。如果获得批准，Marnetegragene autotemcel将成为LAD1的第一个治疗药物，也将成为Rocket Pharmaceuticals的第一个批准产品。
1.The Resmetirom Clinical Development Program:Leading the Way in NASH Research.Madrigal Pharmaceuticals.Retrieved on 19.12.2023.2.FDA Assigns Review Date for Gene Therapy Atidarsagene Autotemcel.Formulary Watch.19.09.2023.
3.FDA Assigns Review Date for Gene Therapy for Rare Immune Disorder.Formulary Watch.02.10.2023.
4.Rocket Pharmaceuticals Announces FDA Acceptance of Biologics License Application with Priority Review for RP-L201(marnetegragene autotemcel)for the Treatment of Severe Leukocyte Adhesion Deficiency-I(LAD-I).Rocket Pharma Press Release.02.10.2023.
5.Said,Z.Upcoming market catalysts in Q1 2024.Nature Reviews Drug Discovery.07.12.2023.
来源：药智网 ，作者骎丹翼
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