这个3月，医药行业共同见证了FDA多起重要且“昂贵”的监管批准。实际上，2023年的CDER新药价格就已显露出明显的上扬趋势（见后文表1、2）。从3月份获批的药物来看，无论是NME、NBE还是新适应症药物，其价格都相当可观，Lenmeldy更是以425万美元的价格刷新了世界最昂贵药物的纪录，以下重点列举7个药品。第一款慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤CAR-T疗法。3月14日，FDA 加速批准了BMS的Breyanzi（lisocabtagene maraleucel；liso-cel），治疗患有复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的成年患者。Breyanzi在2021年2月5日首次获批，针对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、B 细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。CLL 和 SLL 是最常见的 B 细胞淋巴瘤类型。目前的疗法主要包括靶向治疗，包括布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂和 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL-2) 抑制剂。Breyanzi 由百时美施贵宝开发，是一种针对 CD19 的 CAR-T 细胞疗法。已被批准用于治疗患有难治性疾病或复发的大 B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的成年患者。Breyanzi因此成为第一款也是目前唯一一款CLL和SLL的CAR-T疗法。Breyanzi 的标价为 48.75万美元。其2023 年的销售额达到3.64 亿美元。3月14日，FDA加速批准了Madrigal的MASH（代谢障碍相关脂肪性肝炎）药物Rezdiffra（resmetirom），使其成为历史上首款获批的MASH药物。Rezdiffra的肝脏活检临床结果显示，12 个月时，接受 Rezdiffra 治疗的受试者中 MASH 得到显著缓解，并且肝脏疤痕（纤维化）得到显著改善。Rezdiffra的批发采购成本 (WAC) 定价为每年 4.74万美元。3月18日，FDA批准了Orchard Therapeutics的早发性异染性脑白质营养不良（MLD）一次性基因疗法Lenmeldy，从而将全球最贵药物的纪录从Hemegenix的350万美元一举提升到425万美元。全球药物最高价格被Lenmeldy刷新。异染性脑白质营养不良是由于基因突变导致身体无法产生芳基硫酸酯酶 A所导致的，如果没有这种酶，大脑和周围神经系统中的脂肪酸就会达到有毒水平，从而剥夺神经元的髓鞘质，髓鞘质是一种保护层，使神经元能够通过电脉冲进行通信。Lenmeldy 可以恢复芳基硫酸酯酶 A 的产生，防止髓磷脂的继续损害。3月14日，FDA批准了百济神州的Tevimbra (tislelizumab-jsgr) 作为单一疗法治疗不可切除或转移性食管鳞状细胞癌 (ESCC) 成年患者，适用于先前不含 PD-(L)1 抑制剂的全身化疗后使用。这项批准基于RATIONALE 302 试验，该试验达到了主要终点。Tevimbra 组的中位总生存期为 8.6 个月，而化疗组为 6.3 个月。Tislelizumab单抗是一种人源化免疫球蛋白 G4 (IgG4) 抗 PD-1 单克隆抗体，对 PD-1 具有高亲和力和结合特异性，并且最大限度地减少与巨噬细胞上 Fc-gamma (Fcγ) 受体的结合，避免触发巨噬细胞的非特异性免疫反应，从而更有效地帮助机体的免疫系统检测和攻击肿瘤细胞。Tislelizumab将于 2024 年下半年在美国上市。FDA 还在审查tislelizumab-jsgr针对不可切除、复发、局部晚期或转移性 ESCC以及局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处 (G/GEJ) 腺癌一线疗法的BLA申请，PDUFA时间分别为2024年7月和12月。3月14日，FDA 批准了 Livmarli（maralixibat）口服溶液的第二种适应症：治疗 5 岁以上患有进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）患者的胆汁淤积性瘙痒。进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）是一种罕见的遗传性疾病，会导致进行性肝病。患有 PFIC 的人，肝细胞分泌胆汁的能力较差。Livmarli 由 Mirum Pharmaceuticals 开发，于 2021 年获得 FDA 批准，用于治疗 1 岁及以上儿童的 Alagille 综合征（ALGS）胆汁淤积性瘙痒。根据 Drugs.com 的数据，每 30ml Livmarli 口服溶液（9.5 mg/ml）的价格约为 5.624万美元。2023 年，Livmarli 的全球净销售额为 1.418 亿美元，比 2022 年净销售额增长 89%。3月11日，FDA 批准再生元的 Praluent (alirocumab) 用于治疗患有遗传性高胆固醇的儿童。Praluent 由 Regeneron 和赛诺菲开发，可抑制 PCSK9 与 LDL 受体的结合，增加肝细胞表面可用的低密度脂蛋白 (LDL) 受体的数量，从而清除 LDL 并降低血液中的 LDL 胆固醇水平。两支单剂量笔的 Praluent 批发采购成本为 506.48 美元。3月21日，FDA批准了Italfarmaco的Duvyzat（givinostat）口服药物用于治疗六岁及以上患者的杜氏肌营养不良症（DMD）。Duvyzat 是第一个被批准用于治疗所有 DMD 基因变异患者的非甾体药物。它是一种组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂，通过靶向致病过程来减少炎症和肌肉损失。Italfarmaco尚未公布Duvyzat的价格信息。实际上，2023年的CDER新药价格就已经明显地显示出了上扬趋势（表1）。全部模态的平均年成本达到了29万美元。表1. 2023年CDER批准的CME和新生物制剂全年平均标价
一份最新研究发现，2023年制药公司在美国推出的新药价格比 2022 年高出 35%。在美国联邦政府加大对药物定价权的话语权的过程中，新药价格如此大幅度地上涨，在一定程度上也反应出了行业对于罕见病的昂贵疗法的接受度。研究针对2023年在美国上市（注：是上市而不是批准）的47种药物进行分析，发现其中位数定价（全年）为30万美元，高于2022年的22.2万美元。而2021上半年投入市场的新药的年中位数价格仅有18万美元。表2. 2023年在美国上市的价格最高的20款药物
从表2可以看出，2023年上市的20款最昂贵药物均超过了35万美元，其中领头的Sarepta的杜氏肌营养不良症 (DMD) 基因疗法Elevidys，年成本高达320万美元。这个榜单的前四名均为基因疗法占据。值得注意的是，有6款多肽/小分子药物也跻身2023年最贵药物的前20名。FDA在 2023 年和 2022 年批准的新产品中，有一半以上用于治疗孤儿疾病，这意味着它们影响的美国人不到 20 万，其中一些预计不会成为重磅炸弹，因此高价定位在某种程度上是合理的。除此之外，美国还给予药品制造商市场独占权、费用减免、研发直接资助以及孤儿药的税收抵免等众多优惠政策。随着药品专利到期，成本较低的仿制药在一定程度上会遏制药物价格的整体增长趋势。根据美国政府数据，2023年处方仿制药的价格增幅为3.3%，大致与整体通胀率一致。而2024年新药的高价格，似乎也昭示着药价未来的走势...
U.S. FDA Approves Bristol Myers Squibb’s Breyanzi ® as the First and Only CAR T Cell Therapy for Adults with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL). BMS Press Release. 14. 03. 2024.
FDA Approves First Treatment for Patients with Liver Scarring Due to Fatty Liver Disease. FDA Press Release. 14. 03. 2024.
Livmarli Prices, Coupons and Patient Assistance Programs. https://www.drugs.com/price-guide/livmarli.
Information for Colorado Prescribers. Provided Pursuant to Colorado House Bill 19-1131.
Mast, J. et al. New gene therapy, to be priced at $4.25 million, has already transformed children’s lives. STAT. 20. 03. 2024.
Myshko, D. FDA Updates for Week of March 11: First CAR-T for CLL/SLL and First NASH Treatment. Managed Healthcare. 16. 03. 2024.
Krebs Qin. 从600美元到180万美元，2023年DFA上市新药价格深度分析。CPHI制药在线. 2024年1月24日。
Beasley, D. U.S. new drug price exceeds $200,000 median in 2022. Reuters. 05. 01. 2023.
Rome, B. N. et al. Trends in Prescription Drug Launch Prices, 2008-2021. JAMA. 2022;327(21):2145-2147. doi:10.1001/jama.2022.5542
Beasley, D. Prices for new US drugs rose 35% in 2023, more than the previous year. Reuters. 24. 02. 2024.
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