355亿巨额并购,IgA肾病赛道起风了

一直以来,自免领域愈发受到大小药厂的关注。而在众多细分赛道中,免疫球蛋白A肾病(IgA肾病)的热度尤为凸显。


继去年诺华斥资35亿美元收购Chinook,如今,Vertex决定49亿美元(人民币355亿元)收购Alpine,以扩大其在肾脏和免疫系统疾病领域的布局。


曾经,IgA肾病领域的发展不温不火,但随着海内外biotech陆续展示出令人期待的研究成果,跨国大药厂开始蠢蠢欲动。


这也意味着,主打IgA肾病药物研发的biotech,潜力和价值正在被市场重新评估和认识。


相比诺华收购Chinook,Vertex对Alpine的估值更为慷慨,较Alpine前收盘价溢价约67%。这不仅体现了其对Alpine未来价值的高度认可,也有可能成为未来同类药企和药物估值的一个重要参考。


在充满希望与挑战的创新药研发领域,每一次投资和并购都可能成为推动科学前进的一股新风,为患者带来福音,为行业注入活力。


眼下,IgA肾病赛道的大风已起,期待新的变革与突破早日到来。

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值得押注的IgA肾病赛道


免疫球蛋白A(IgA)肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎,最早于1968年在法国报道。那时,人们认为这是一个良性病,不会有肾功能损害。


但后来的一些研究发现,并不是所有IgA肾病都是良性状态。


一项回顾性研究显示,每隔10年会有20%的IgA肾病患者进展为尿毒症;跟踪20年以上,尿毒症比例会达到甚至超过50%,对患者的生活有相当大的影响。


国内一项关于IgAN患者预后的报告同样发现,虽然正在接受治疗,但超过1/3的患者发病20年后进展至终末期肾脏病,近一半的患者在30年内发展为终末期肾脏病,高达20%-40%的IgA患者,在诊断后10-20年内发生肾功能衰竭,也是引起我国青年人肾衰竭的常见病因。


从流行病数据来看,IgA肾病具有显著的人种差异。在美国,IgA肾病属于罕见病,美国仅有13-15万名患者;亚洲国家发病率明显高于欧洲、美洲及非洲等国家,而在亚洲国家中,中国和日本的发病率又是最高的。


根据最新数据,在中国,2022年IgA肾病的新确诊人数在10万左右,存量患者的规模超过100万人。如果算上未明确诊断IgA肾病的患者,这一数字可能会超过400万。


而按照弗若斯特沙利文报告,到2030年,全球IgA肾病患者可达1016.52万人。


尽管患者群体规模庞大,但多年来,针对该疾病公认的首选治疗为强化降压治疗。直到2021年,SGLT2抑制剂治疗才首次写入中国IgA肾病临床指南。


以达格列净为代表的列净类降糖药成为20年来,照进这一疾病领域的第一道微光。除此之外,对于症状较为严重的患者,加用糖皮质激素可以说是目前最普遍的治疗手段。不过,该类药物难以避免地会带来诸多副作用,以及出现耐药情况,患者整体预后改善非常有限。


总体来说,IgA肾病患者对于安全便捷的新疗法,有着极为急切的治疗需求。


大规模的患者群体、有待新疗法面世的临床需求,IgA肾病自然成了大药企的掘金之地。


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被寄予厚望的B细胞因子


与大多数自身免疫性疾病类似,IgA肾病的发病机制并不单一,至今也未完全清楚。


关于 IgAN 的发病机制,目前比较公认的是的“四重打击”学说 :


第一重打击为遗传或环境因素导致Gd-IgA1(半乳糖缺陷型IgA1)产生,这种异常的抗体其实对机体而言也是一种抗原物质;


第一重打击后,针对Gd-IgA1 的特异性抗体的产生(大多为IgG,少数为IgA1),而随着含Gd-IgA1的致病性免疫复合物的不断形成 (第三重打击),免疫复合物最终沉积膜区,诱发免疫反应,引起肾小球损伤,也就是第四重打击。


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可以看到,没有免疫异常就没有IgA肾病。基于相关发病机制,眼下全球多个针对IgA肾病的在研新药正蓄势待发,以期填补现有治疗手段的匮乏。


全球范围内,关于IgA肾病的新药研发方向可分为四大类:糖质激素类、靶向血管内皮素系统类、靶向B细胞免疫通路类和靶向补体系统类,涉及了较多的信号通路以及相关靶点。


其中,诺华、Vertex通过并购,不约而同地布局了B细胞及其因子。


去年6月,诺华在自有产品Iptacopan(LNP-023)的II期临床已取得积极结果并接近完成III期临床的情况下,仍以35亿美元的价格收购手握两款IgA肾病候选产品的Chinook。


Chinook核心管线之一Atrasentan,是一种强效高选择性内皮素A(ETA)受体拮抗剂,可选择性阻断ETA受体;另一核心管线是BION-1301,则是APRIL(一种增殖诱导配体)抗体,可阻断APRIL与其受体结合,降低Gd-IgA1循环水平来治疗IgA肾病。


今年4月10日,Vertex则宣布计划以49亿美元收购Alpine,后者核心管线Povetacicept,是BAFF(B细胞因子)和APRIL的双重抑制剂。


BAFF和APRIL是维持B细胞水平和体液免疫的关键因子,参与了多种自身介导的免疫疾病,如IgA肾病和系统性红斑狼疮。BAFF可以维持细胞水平,而APRIL可以调节B细胞的功能。


在IgA肾病患者中,BAFF和APRIL水平较高,且与Gd-IgA1水平和疾病严重程度呈正相关。与健康人群相比,IgA肾病患者体内APRIL可刺激淋巴细胞,并生成更多的Gd-IgA1。


一项纳入了44例IgA肾病患者、22例非IgA肾病的肾病患者、23例健康人群的研究表明,与健康人群和非IgA肾病的肾病患者相比,IgA肾病患者的BAFF和APRIL水平较高,同时循环中的B细胞水平也较高。


总之,这些研究证实,BAFF、APRIL参与了IgA肾病的发生。通过抑制BAFF和APRIL可以阻断它们与相应受体结合,并阻止下游信号通路的后续激活,从而减少对肾脏的损害。


这也在临床中得到了证实。2022年阿塞西普在IgA肾病中进行的II期临床研究(JANUS研究)取得了阳性结果。阿塞西普是首个针对BAFF和APRIL的抑制剂,原本想用于治疗红斑狼疮,但临床失败,而后其在IgA肾病患者临床试验达到主要终点,高剂量组的蛋白尿与基线相比平均减少33%,与安慰剂相比具有统计学意义。但这一结果并未达到市场预期。


2023年,泰它西普在IgA肾病中的II期临床研究取得了阳性结果。泰它西普是针对BAFF和APRIL的第一个国内原研抑制剂。之前曾在红斑狼疮治疗的临床研究中取得成功,获批上市,现如今在IgA肾病中的表现同样喜人,用药24周后,患者尿蛋白水平较基线下降了49%。


被Vertex看中的Alpine,也是一号种子选手。最新临床数据显示,在用药36周时,患者尿蛋白水平较基线降低64.1%,100%患者血尿消退,Gd-IgA1 显著减少,且安全性良好。


Povetacicept进展最快的适应症为IgA肾病,今年下半年将启动三期关键临床,后续探索的适应症还有系统性红斑狼疮、膜性肾病、血球减少症。


去年11月2日,Alpine发布一期阳性数据后,Alpine股价应声暴涨39.92,自11月至Vertex宣布溢价收购前,其股价涨幅达280%。


此次收购事件宣布后,Alpine股价大涨20.82%,盘后再次暴涨36.1%。


无论是诺华的入局,还是Vertex的溢价收购,均证实了肾科尤其是IgA肾病赛道的巨大潜力。


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战局愈演愈烈


目前,补体抑制剂也是IgA肾病领域的研发热点。


所谓补体,是补足免疫系统对病原体及异常细胞杀伤能力的一套系统。这套系统可根据不同的级联活化途径,分为三类,分别为补体经典途径、补体替代途径和补体凝集素途径。正常情况下,补体是参与破坏或清除病原微生物及异常细胞的重要机制,但过度激活也会作用于机体自身导致政策器官及组织的损伤。


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既往研究表明,在IgA肾病患者体内,补体系统攻击肾脏是源于补体替代途径和补体凝集素途径激活。目前,在研的IgA肾病适应症相关补体抑制剂包括因子B抑制剂(Iptacopan)、抗MASP-2单抗(Narsoplimab)、靶向C5蛋白RNAi疗法(Cemdisiram)、抗C5单克隆抗体(依库珠单抗)等。


其中,进展最快的是诺华的Iptacopan,通过抑制B因子阻断旁路途径放大循环,减少蛋白尿,III期临床已达到主要终点,用药24周患者蛋白尿水平较安慰剂组减少40%。


当然,鉴于IgA肾病病理机制的复杂性,这一领域也充斥着负面消息。去年10月16日,另一倍受关注的补体抑制剂便宣布临床失败。


根据Omeros的新闻稿,对III期试验进行中期分析表明,与安慰剂相比,在主要终点上,Narsoplimab并未取得统计学意义上的显著改善。


Omeros决定终止这一产品在IgA肾病适应症的开发。随后,其股价暴跌超过30%。


不过,Omeros并没有放弃征战IgA肾病,反而决定继续推进补体靶向药物治疗IgA肾病的研究。随着此次受挫,原本用于IgA肾病商业化和继续推进相关临床试验的资金,将被转用于Omeros的其他后期项目,包括IgA肾病旁路途径抑制剂OMS906正在进行的II期和即将进行的III期项目。


回到国内来说,当前已有不少药企入局IgA肾病赛道。


其中,云顶新耀的布地奈德口服缓释制剂Nefecon(耐赋康)已经杀出重围。该药是全球首个 IgA肾病靶向治疗药物,已在美国、欧盟和国内获批上市。


全球III期临床数据显示,给药9月时,服用Nefecon患者蛋白尿水平与基线相比减少34%;  给药12月时,患者蛋白尿水平与基线相比减少52%。基于国内患者群体规模及耐赋康的先发优势,后续商业化表现或许可以期待。


更多的入局者则在探索激素以外的治疗方案。


除了上文提及的荣昌生物在研的泰它西普,康诺亚的CM338是国内首个进入临床阶段的MASP-2单抗,根据公司披露,CM338活性是Narsoplimab的10-50倍,并对肾组织C3、C4、IgA沉积有良好的抑制作用。恒瑞医药、创胜集团、麦济生物等药企的同类靶点产品,也已处于临床在研阶段。


对于药企来说,这场以满足临床需求出发点的探索仍将继续。而随着越来越多新靶点、新技术的探索,IgA肾病缺乏有效治疗手段的局面,有望得到显著转变。


当然,这也意味着IgA肾病战局愈演愈烈,入局者不仅需要尽快在临床试验中取得成功,而且数据也要有竞争力。谁将最终成为王者,就看各家的临床研究数据以及商业化能力。


来源:氨基观察 ,文/武月

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